Une perspective complètement différente – la guérison métabolique

L'étiquette "fatigue surrénale" a été débattue et déconstruite, sans cesse pendant des décennies. La fatigue surrénale ou l'épuisement des surrénales est un terme utilisé par les praticiens de soins de santé alternatifs comme une tentative de donner un sens à un éventail de symptômes se rapportant à la fatigue, l'épuisement et tout ce qui est associé à ces symptômes. Les praticiens utilisent divers tests hormonaux de cortisol, comme un moyen d'identifier la "fatigue surrénalienne". Un autre scénario de préoccupations liées aux surrénales a émergé: la signification du CYP21a2, le gène qui produit directement le cortisol, et son rôle dans le groupe de gènes RCCX, situé sur le chromosome 6. Cette information est utile pour mieux comprendre et redéfinir les symptômes associés de «fatigue surrénalienne», et d'élucider le rôle du cortisol dans le système nerveux central et dans la maladie complexe.

Alors que de nombreux praticiens et patients continuent de s'accrocher au terme «fatigue surrénalienne», le système médical conventionnel a, depuis des années, échoué à reconnaître la «fatigue surrénale» comme un diagnostic réel. De nombreux praticiens de la médecine fonctionnelle et fondés sur des données probantes ont tenté de redéfinir la «fatigue surrénalienne» et les symptômes associés au moyen de termes tels que «dysfonctionnement de l'axe HPA». Le rôle que joue le cortisol dans tout le corps et dans le processus de réponse au stress est important et bien défini. Le débat sur la fatigue surrénale s'est concentré sur le cortisol en tant qu'hormone principale qui définit les symptômes liés à la fatigue. Les tests de diagnostic tels que le sang, la salive et l'urine cherchent à démontrer comment le cortisol est associé à divers symptômes.

Cortisol, réponse surrénalienne et RCCX

Ce que les praticiens conventionnels et alternatifs ont échoué à reconnaître, c'est que le gène qui fabrique le cortisol, connu sous le nom de CYP21a2, se trouve au milieu de l'une des régions les plus complexes du génome humain. Cette région génétique connue sous le nom de RCCX est fortement sujette à l'instabilité génomique et à une grande variabilité. Les gènes qui comprennent le code de groupe RCCX pour les enzymes et les protéines qui influencent sensiblement la signalisation de danger, les défenses immunitaires innées, l'élagage synaptique, la réponse au stress et l'intégrité de la matrice extracellulaire. Les variations de la région RCCX sont significativement associées à un large éventail de maladies, selon une vaste littérature publiée.

RCCX est un type de région de gène connu sous le nom de variation du nombre de copies (CNV). Les CNV sont un phénomène génétique, dans lequel les sections d'un génome créent des duplications, des répétitions de gènes, ainsi que des délétions. Pour donner une perspective sur les CNV, considérons que seulement 4.8-9.5% du génome humain est constitué de CNV. Les CNV peuvent conduire à des instabilités génomiques de types variés, et c'est pour cette raison qu'elles sont fortement liées à de nombreuses maladies différentes. Pour être clair, lorsque nous discutons des problèmes de RCCX et de CNV, nous ne considérons pas seulement les polymorphismes nucléotidiques singuliers (SNP). Nous examinons des événements génétiques tels que: la recombinaison homologue non allélique (NAHR), le croisement inégal, la recombinaison intergénique, la présence d'éléments rétroviraux situés à l'intérieur des gènes constitutifs et les altérations de l'expression génique causées par des événements de nombre de copies. Cela signifie que le test SNP (polymorphisme nucléotidique singulier) standard ne permet pas d'identifier les différents génotypes RCCX. Les anomalies RCCX ne sont pas quelque chose que vous pouvez avoir testé à travers 23andme, ou d'ailleurs tout test génétique disponible dans le commerce.

CYP21a2, qui réside dans la région RCCX code pour l'enzyme 21-hydroxylase. Cette enzyme est située dans le réticulum endoplasmique et convertit la 17-hydroxyprogestérone en cortisol et en aldostérone, respectivement. Les variations génétiques du CYP21a2 sont une cause connue de formes légères, modérées et sévères de déficience en 21-hydroxylase. La maladie la plus associée au déficit en 21-hydroxylase est CAH (hyperplasie congénitale des surrénales). Cela entraîne habituellement une carence en cortisol et en aldostérone, et une surproduction conséquente d'hormones androgènes.

Bien que la déficience complète en 21-hydroxylase soit considérée comme une maladie génétique rare, on sait que les formes bénignes de déficience en 21-hydroxylase sont plus fréquentes. Les individus avec CAH ont montré avoir un volume cérébral limbique anormal, en particulier la réduction de la taille de l'amygdale ( 1). Cela peut conduire à des troubles du traitement émotionnel, en raison du rôle de l'amygdale dans le traitement des émotions telles que la peur et le danger.

Le gène CYP21a2 a été décrit comme l'un des gènes les plus variables de l'ADN humain. Au moins 151 haplotypes différents du CYP21a2 ont été identifiés ( 2 3). 116 d'entre eux ont été trouvés dans l'intron 2 du gène CYP21a2 ( 3), et 35 autres haplotypes ont été identifiés dans des études supplémentaires ( 2). Alors que le CAH et l'haploinsuffisance (quand une quantité suffisante de l'enzyme fonctionnelle n'est pas produite par le gène) entraînent souvent une diminution significative du cortisol et de l'aldostérone, ce n'est pas toujours le cas. Les transporteurs hétérozygotes des mutations du CYP21a2 CAH ont montré une réponse hypercortisol (2). Différents génotypes CYP21a2 ont montré des niveaux variables de cortisol circulant et d'aldostérone, y compris des valeurs élevées suite à une stimulation par l'ACTH. Le point ici est que les variations du CYP21a2 n'entraînent pas nécessairement une diminution du cortisol et de l'aldostérone. Divers haplotypes du CYP21a2 connaîtront des réponses différentes au stress et au danger, conduisant à des interactions complexes entre le système immunitaire et le système nerveux.

En tant que partie du groupe de variation du nombre de copies, le CYP21a2 peut former un pseudogène connu sous le nom de CYP21a1p. Ce pseudogène existe dans la région RCCX, mais il est inactif en raison des mutations contenues dans la région codante du gène. Cependant, il a été montré que ces mutations peuvent être transférées au gène CYP21a2 fonctionnel, conduisant à une recombinaison intergénique lors de la division cellulaire. Ceux-ci sont considérés comme les principaux événements génétiques qui conduisent à CAH et subséquente carence en 21-hydroxylase ( 11). La façon dont le pseudogène CYP21a1p joue dans d'autres maladies n'est pas bien étudiée, mais est probablement significative pour comprendre la fonction du gène CYP21a2.

CYP21a2 et complément C4

Situé à côté de CYP21a2 sur le cluster RCCX est le gène C4. C4 a deux isoformes, C4a et C4b. Le rétrovirus endogène humain HERV-K se trouve dans le 9ème intron du gène. La présence de rétrovirus dans les régions géniques est connue pour provoquer des délétions et des mutations sur les gènes voisins, ainsi que pour se réactiver (par transcription inverse) au cours de certains processus inflammatoires de signalisation de danger. Les principales fonctions du gène C4 sont dans les voies du complément du système immunitaire inné, ainsi que dans le processus de maintenance neuronale par l'élagage synaptique. Les haplotyes de C4 sont fortement liés à de nombreuses maladies, y compris les maladies auto-immunes, l'autisme et la schizophrénie.

Le fait que le gène C4b voisin influence la fonction de CYP21a2 est déconcertant. Récemment, j'ai rapporté que la déficience en C4b est fortement liée à l'autisme, (avec 2 études rapportant environ 40% d'association) et les problèmes associés de l'élagage synaptique. Il a été démontré que les suppressions et le faible nombre de copies de C4b entraînent une hyper-réactivité de l'axe HPA par sa modulation du CYP21a2 voisin ( 4). Cela peut être important chez les patients ayant des allèles C4b faibles ou délétés, car il implique ce génotype avec une fonction élevée de l'axe HPA et du cortisol.

Si vous ou des membres de votre famille avez l'une de ces conditions, vous devriez envisager d'étudier l'implication des variations du CYP21a2, du cortisol et du RCCX, en raison des associations avec les délétions de C4b. Des délétions de C4b ont été observées dans les populations suivantes:

  • Polyarthrite rhumatoïde ( 5)
  • Autisme ( 6)
  • Maladie coeliaque ( 7)
  • Incidentalomes surrénaliens non fonctionnels ( 4)
  • Schizophrénie ( 8)

CYP21a2: Cortisol & Le Système Nerveux Central

Cortisol a connu des effets sur différentes régions du cerveau, et joue des rôles binaires critiques pendant les états de danger et d'inflammation perçus, aussi bien que dans la croissance et le développement. Le SNC est riche en récepteurs du cortisol et existe dans les cellules microgliales résidentes, les macrophages et dans les régions du cerveau telles que l'amygdale, l'hippocampe et l'hypothalamus.

CAH (hyperplasie congénitale des surrénales) causée par la suppression du CYP21a2 a été observé pour entraîner une diminution du volume de l'amygdale ( 9), et montré être associé à des troubles du traitement émotionnel.

La production de cortisol n'est pas localisée uniquement dans le cortex surrénalien. L'ARNm du CYP21a2 a été identifié dans de nombreux tissus à travers le SNC. Cela comprend: l'amygdale, le noyau caudette, le corps calleux, le thalamus, l'hippocampe, le cervelet et la moelle épinière ( 10). L'ARNm du CYP21a2 a également été identifié dans le foie ( 10). Ces résultats sont significatifs car ils impliquent une réponse localisée du cortisol indépendante du cortex surrénalien. Il est maintenant établi que la libération de cortisol peut se produire indépendamment de l'axe HPA, par signalisation purinergique ( 12).

Il va de soi que les 151 haplotypes génétiques du CYP21a2 connaîtront différents types de réponses au cortisol dans le SNC, ce qui influencerait nécessairement de nombreuses façons la maladie complexe. La capacité de surproduction ou de sous-production de cortisol dans le cerveau et le système nerveux central entraînerait des modifications des activités inflammatoires et immunitaires et du pH des tissus.

Les haplotypes C4b qui présentent une réponse accrue au cortisol peuvent être exposés à un risque accru de lésions neuronales. Des dommages neuraux dans l'hypothalamus sont connus après une exposition excessive aux glucocorticoïdes. Dans le cas de l'haplotype C4b (incluant au moins l'autisme et la schizophrénie), un cortisol excessif et prolongé dans le SNC endommage les neurones et a probablement des effets inhibiteurs sur les processus de croissance neurale. En raison de la relation tripartite inextricable entre C4, CYP21a2 et les fonctions neuronales, certains haplotypes RCCX seraient prédisposés à des événements indésirables entraînant des problèmes d'élagage, de croissance neurale et de développement ainsi que des perturbations émotionnelles et sensorielles.

Puisque le gène C4 voisin s'est avéré être l'un des gènes les plus importants dans le SNC pour réguler la fonction neuronale (sans parler des fonctions immunitaires du complément), la relation entre son gène CYP21a2 voisin mérite une attention plus profonde en ce qui concerne les fonctions le CNS.

Sharon Meglathery, MD, un pionnier des comorbidités RCCX a déclaré que les variations du CYP21a2 peuvent être la "diathèse" de la maladie psychiatrique et mentale. Sur la base des preuves je suis d'accord avec sa déclaration, mais ajouterais que parce que le gène C4 voisin atténue l'élagage synaptique des terminaisons axonales dans le SNC, et que les deux gènes s'influencent mutuellement, il n'y a pas moyen de les séparer de la discussion, ils sont inextricablement liés par le module RCCX. Par conséquent, de nouvelles pistes de réflexion sur la maladie neuropsychiatrique devraient impliquer l'haplotype du CYP21a2 et de son voisin C4.

Bien qu'il soit clair que le rôle du cortisol dans diverses maladies continuera d'être étudié, ces discussions ne peuvent ignorer la région du gène RCCX hautement instable, et son gène CYP21a2 producteur de cortisol. En comprenant les divers groupes d'haplotypes du CYP21a2, ainsi que ses relations avec les gènes RCCX à proximité, de nouveaux modèles d'étude des maladies complexes devraient émerger de cette recherche.

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