Définition du phénotype RCCX – Guérison métabolique

Auteur: Michael McEvoy

Le groupe de gènes RCCX situé sur le chromosome 6 est l'une des régions les plus complexes du génome humain et constitue probablement un acteur majeur dans la susceptibilité aux maladies chroniques. La région du gène RCCX présente une série d'activités extrêmement complexes et anormales, tandis que les gènes constitutifs de la région confèrent des effets puissants tout au long de la physiologie. Cet article tente de définir le phénotype RCCX d'un point de vue clinique, afin de comprendre quels patients de la population souffrent probablement d'une maladie complexe en raison de cette région génomique extrêmement instable et complexe. Cet article est en grande partie théorique en raison du fait que le génotypage RCCX n’a pas été appliqué pour une utilisation généralisée. Nous remercions Sharon Meglathery, MD, pour ses observations cliniques novatrices, qui ont permis d’élucider le phénotype présumé de RCCX d’un point de vue clinique.

RCCX est un groupe de gènes à variation du nombre de copies composé de 4 gènes. En bref, ces gènes sont:

  • TNXB (Tenascin-X) – Une glycoprotéine de matrice extracellulaire. Les mutations de TNXB entraînent une forme de syndrome d'Ehlers-Danlos (EDS) associée à une hypermobilité articulaire et à une hyperélasticité cutanée. Il est postulé ici que l'haploinsuffisance génétique de TNXB n'est pas nécessaire pour produire un phénotype hypermobile, et que de nombreux événements indésirables de TNXB entraîneront une hypermobilité et des complications associées. On soupçonne que des variations du gène TNXB (ou des mutations dans le gène CREB, ou des événements anormaux dans le pseudogène de TNXA chimérique) modifient le fonctionnement de TNXB en tant que protéine et constituent probablement un facteur important contribuant à la perte de la fonction normale de la matrice extracellulaire. Les variations de TNXB peuvent contribuer aux maladies inflammatoires de l'intestin, au prolapsus d'organes chez des phénotypes présumés de RCCX et peuvent jouer un rôle dans les maladies neurologiques telles que la schizophrénie. De plus, la protéine TNXB régule la fonction et la disponibilité de l’une des cytokines et des facteurs de croissance les plus puissants: TGFß (18). Ce fait a de profondes implications pour le phénotype RCCX en ce qui concerne la fonction de l’ensemble du système immunitaire, la croissance neurale, la différenciation des cellules souches, le développement embryologique et le remodelage tissulaire. Les points de départ de la transcription du gène TNXB résident dans le gène CREB situé à proximité (28, 29). Par conséquent, les mutations et les suppressions de CREB peuvent influer sur la manière dont TNXB est exprimé et fonctionne.
  • CYP21a2 (21-hydroxylase) – Enzyme du cytochrome P450 impliquée dans la formation du cortisol, une hormone du stress, et de l'hormone minéralcorticoïde, l'aldostérone. La condition la plus associée au CYP21a2 muté est la CAH (hyperplasie congénitale des surrénales), qui entraîne (dans la plupart des cas) un déficit en cortisol et en aldostérone. On suppose ici qu’en raison de la grande variabilité du gène CYP21a2 et de ses arrangements complexes situés au sein du cluster RCCX, de nombreux processus pathologiques impliquant directement le CYP21a2 doivent encore être découverts par le biais de la recherche scientifique. On suppose que les variations du CYP21a2 sont étiologiques dans un large éventail d'affections neurologiques et psychiatriques. La régulation de la transcription du CYP21a2 existe dans le 35ème intron du gène C4b. Par conséquent, les mutations situées dans ou à proximité de la région génomique de C4b peuvent affecter de manière significative l'ARN du CYP21a2 et l'expression enzymatique.
  • C4 (complément C4) – Constituant principal du système immunitaire du complément, un bras important du système immunitaire inné. C4 fait partie intégrante de la voie de la lectine du système immunitaire du complément, ainsi que de la formation ultérieure de C3, C5, C6, C7 et C8. Il a également été démontré que le complément C4 fonctionne comme un modulateur clé de la taille synaptique et dendritique dans le cerveau et le système nerveux central. Il existe de nombreuses associations entre les variations, les mutations, les allèles nuls et les délétions C4 en ce qui concerne les maladies auto-immunes, les maladies neurologiques telles que la schizophrénie et l'autisme.
  • STK19 / RP1 – La fonction précise du 4ème gène au sein du cluster RCCX, STK19 (anciennement RP1) n'est pas connue. Les preuves existantes basées sur un modèle de levure à deux hybrides suggèrent que STK19 possède des activités sérine / thréonine kinase et pourrait être impliqué dans la transcription ou la réplication de l'ADN (30).

Les séquences du gène CNV telles que RCCX constituent environ 4 à 9% du génome humain, mais sont sujettes à l'instabilité génomique et augmentent la susceptibilité à de nombreuses maladies. À bien des égards, lorsqu’on discute du groupe de gènes RCCX, de nombreuses règles génétiques standard sont mises au défi, la linéarité ne s’appliquant tout simplement pas. Même lorsqu’on discute du génotype du numéro de copie lui-même (monomodulaire, bimodulaire, trimodulaire, quadrimodulaire), la linéarité ne s’applique pas, car il existe beaucoup plus d’anomalies pouvant survenir en dehors du nombre de copies. De nouveaux modèles de recherche sont nécessaires pour développer la quantification d'événements RCCX anormaux au sein de génotypes individuels.

De nombreux facteurs influencent la variabilité génétique du cluster RCCX. Certains d'entre eux comprennent:

  • Numéro de copie: Le nombre de copies de gènes est un «point chaud» dans le génome qui est plus susceptible à l'instabilité génétique, ce qui entraîne des changements transformationnels dans la façon dont les gènes sont exprimés. Un génotype individuel de RCCX est actuellement défini par les formes modulaires présentes:
    • Génotype monomodulaire de RCCX
    • Génotype bimodulaire de RCCX
    • Génotype trimodulaire RCCX
    • Génotype quadrimodulaire RCCX
  • Croisement inégal: Un génotype RCCX présentera des duplications géniques, des délétions de pseudogènes et des mutations de gènes constitutifs. Le degré de croisement inégal au sein des génotypes RCCX peut affecter directement la transcription et la traduction en produits ARN et protéiques / enzymatiques respectifs, car un croisement inégal peut provoquer des mutations et des délétions de gènes. De manière significative, un croisement inégal affectera la progéniture, et c'est pourquoi RCCX se présente comme un groupe de gènes significatif du point de vue de l'évolution. Dans certains cas, la relation entre les pseudogènes et les gènes actifs crée une instabilité due à la recombinaison intergénique.
  • Gènes chimériques: Le gène CYP21a2 a un pseudogène appelé CYP21aP. Le gène TNXB a un pseudogène appelé TNXA. Les chimères TNXB / TNXA et les chimères CYP21a2 / CYP21aP peuvent entraîner des facteurs de complication conduisant à certaines maladies. Jusqu'à présent, la littérature sur les relations entre gènes chimériques fait cruellement défaut, car la maladie prédominante identifiée en ce qui concerne les gènes chimères RCCX est CAH (hyperplasie surrénalienne congénitale). Un futur domaine critique de la recherche sur le RCCX devrait identifier la manière dont les gènes chimériques créent des instabilités génomiques conduisant à d'autres maladies.
  • La ​​longueur du gène C4 – Le gène C4 dans la région RCCX varie en fonction du nombre de copies et de la longueur. La longueur du gène C4 est définie comme "courte" ou "longue" pour chaque génotype. Les preuves tirées de la littérature suggèrent que le nombre de copies de C4 et la longueur de C4 affecteront à la fois le niveau de protéine C4 final.
  • Insertion rétrovirale endogène dans le gène C4 et insertion de rétrotransposon dans STK19 / RP1. On sait que la présence de rétrovirus dans les gènes affecte l'expression des gènes et peut contribuer aux mutations des gènes proches. Il en va de même pour les rétrotransposons, qui sont des structures analogues aux rétroviraux. Le gène C4 contient le rétrovirus endogène HERV-K dans son neuvième intron et STK19 / RP1 contient un rétrotransposon dans son quatrième intron (44). De nombreuses maladies sont associées à l'expression de l'ARN HERV-K, notamment l'autisme, le cancer et les maladies neurologiques. Dans au moins une étude, il a été proposé que le rétrovirus HERV-K puisse conférer un effet protecteur au diabète de type 1 (15). On pense que la présence ou l'absence de HERV-K affecte les niveaux de protéine C4, ce qui implique que HERV-K joue un rôle dans la transcription de l'ARN et / ou la traduction de la protéine C4.
  • Recombinaison intergénique – On pense que les pseudogènes RCCX constitutifs ne se transcrivent pas directement, en grande partie à cause du nombre élevé de mutations contenues dans chaque pseudogène. Cependant, dans certains cas, des mutations au sein de certaines régions génomiques de pseudogènes peuvent affecter le gène actif, entraînant une instabilité. On pense que cet événement correspond à l'étiologie génomique centrale de la CAH (hyperplasie surrénalienne congénitale), avec le gène CYP21a2 et son pseudogène muté CYP21AP.
  • Domaines se chevauchant – Les gènes de RCCX se chevauchent et se partagent des domaines. Il a été démontré que des régions génomiques partagées, des mutations de régions génomiques partagées et des événements complexes se produisaient, y compris le syndrome récemment appelé CAH-X, dans lequel CAH (hyperplasie surrénalienne congénitale) et EDS hypermobile existaient simultanément chez certains individus. Cela est dû à des événements anormaux survenant entre des régions génomiques partagées situées entre CYP21a2 et TNXB voisine.
  • Introns transcriptionnels situés dans des gènes voisins – Le fait que la transcription génique puisse être contrôlée par des gènes voisins est un phénomène qui soulève de nombreuses questions importantes. Le 35ème intron du gène C4b contient la régulation de la transcription du CYP21a2 voisin (27). Les introns situés dans le gène CREB à proximité (qui n'est pas considéré comme faisant partie de RCCX) contiennent les points de départ de la régulation de la transcription pour TNXB (28, 29).

RCCX & La difficulté d'étudier une maladie complexe

L'un des problèmes majeurs de la recherche scientifique en matière de maladie chronique est qu'elle tente d'isoler et d'étudier des variables uniques et de les lier à une maladie complexe. Les maladies chroniques n’impliquent ni causes singulières, ni linéarité ni variables singulières, mais plutôt une convergence simultanée de centaines ou de milliers de variables. Les articles scientifiques qui tentent d'étudier plusieurs variables et de les affecter en utilisant une approche thérapeutique combinée sont souvent rejetés pour publication parce qu'ils sont étiquetés comme trop complexes. Jusqu'à ce que des modèles plus sophistiqués soient utilisés (qui étudient la nature multi-variable des maladies chroniques), la recherche sur les maladies chroniques est sujette au réductionnisme.

Ce problème central de la doctrine scientifique constitue un défi majeur pour la recherche RCCX. Il existe une littérature abondante sur divers composants de la région RCCX, mais il n’existe pas encore de publication reconnaissant l’implication de cette région complexe dans la maladie chronique, complexe et comorbide. Une quantité écrasante de preuves implique cette région génomique en tant qu'acteur central, mais de nouveaux modèles de recherche sont indispensables pour prouver l'existence d'un phénotype comorbide RCCX.

Le fait que RCCX renferme un remarquable défilé d'événements génomiques complexes fait que le groupe peut être comparé à un château de cartes ou à un ensemble de dominos. L'effet combiné de ces interactions génomiques complexes donne l'impression que l'instabilité génomique affecte un pourcentage très largement sous-estimé de personnes dans la population. La meilleure façon de déterminer initialement qui dans la population souffre d'un génotype adverse de RCCX est la suivante:

  1. Reconnaître que le phénotype va exprimer les caractéristiques de la maladie comorbide. C'est-à-dire deux ou plusieurs maladies qui se chevauchent. Ces maladies, symptômes et conditions seront associés à une dysrégulation de la fonction imputable à l'expression des gènes RCCX. Le phénotype présumé de RCCX souffre souvent d'un large éventail de conditions et de symptômes pouvant être rattachés de nombreuses manières aux fonctions des gènes de RCCX, ainsi que des effets physiologiques de ces gènes.
  2. Identifier le phénotype dans des familles partageant des caractéristiques de maladie similaires. Les séquences de gènes à variation du nombre de copies (CNV) et le croisement inégal associé sont des événements génomiques significatifs qui affectent l'évolution et créent une variabilité au sein de la population humaine. Ces faits impliquent la région RCCX en tant que région génomique centrale en ce qui concerne l'héritage familial et les susceptibilités associées aux maladies.

Le phénotype du spectre RCCX est mieux défini par groupe. Selon l'héritage génomique inter-individualiste de RCCX et ses interactions, le phénotype ne sera pas exprimé de manière linéaire chez tous les individus.

Identification des candidats les plus probables à la participation de RCCX à la maladie comorbide

Les tests génétiques commerciaux ou cliniques du RCCX ne sont pas disponibles actuellement. Dans le cas où le génotypage RVCX modulaire, CNV serait mis à disposition, cela ne révélerait pas les complexités incroyables qui se produisent dans la région.

La section suivante est une tentative d'identification des candidats les plus probables pour le génotypage avancé de RCCX, sur la base des associations logiques entre les gènes RCCX connus, leurs caractéristiques phénotypiques et celle de la littérature publiée.

Il est postulé ici que divers génotypes de RCCX connaîtront un large spectre de symptômes et de manifestations de la maladie, qui tendent à traverser les familles. Il est important de considérer que la susceptibilité à la maladie n'est pas nécessairement indépendamment liée au génotype hérité de RCCX. Divers facteurs épigénétiques et environnementaux vont converger, ce qui conduit à des interactions extrêmement complexes.

D'un point de vue clinique, il est important d'identifier ces caractéristiques chez chaque patient, ainsi que d'identifier la présence de ces caractéristiques chez les membres de la famille. L'étude de la présence de caractères RCCX dans les familles est un point de rupture crucial dans l'identification des génotypes de RCCX.

Syndromes articulaires de l'hypermobilité (JHS) et / ou de l'hyperélasticité de la peau

Il est pas postulé ici que toutes les conditions d'hypermobilité articulaire sont attribuables à RCCX. Cependant, la présence de JHS et l'hyperélasticité cutanée sont deux points de départ de l'analyse clinique car les variations et les mutations du gène TNXB sont associées à une hypermobilité articulaire et à une hyperélasticité cutanée. De plus, si une personne ne présente pas d'hypermobilité articulaire, cela ne les disqualifie pas non plus pour une implication de RCCX. La situation opposée a été envisagée et observée, à savoir que les individus présentant un déficit articulaire peuvent présenter un génotype indésirable de RCCX. Si une hypermobilité ou une hyperélasticité cutanée est observée chez un individu donné (ou chez un membre de la famille), il est essentiel de prendre en compte les autres traits majeurs de RCCX pour voir la tendance générale.

L'hypermobilité articulaire implique une certaine perte de régulation de la matrice extracellulaire (MEC). La MEC fait bien plus que structurer les cellules, les tissus et les organes. La MEC joue également un rôle essentiel dans la modulation du cycle de vie de la cellule et dans le maintien de la communication de cellule à cellule. La MCE est essentielle pour la régulation d’un certain nombre de facteurs de croissance. Les phénotypes RCCX peuvent avoir une régulation altérée du facteur de croissance. Cela peut être particulièrement vrai pour TGFß-1 et le VEGF, deux facteurs de croissance qui interagissent directement avec les domaines TNXB (18).

Maladies auto-immunes pouvant être attribuées à l'insuffisance du complément C4, à l'implication du complément C4 ou au numéro de copie spécifique du C4

Le nombre de copies C4 définit les génotypes modulaires du RCCX: monomodulaire, bimodulaire, trimodulaire, quadrimodulaire. Les variations des niveaux de génotype C4 et de protéine C4 auront un effet direct sur:

  • Le système immunitaire inné, principalement les voies de la lectine complémentaire, classique et alternative
  • Mécanismes d'élagage synaptique dans le SNC

Des variations du gène C4 du complément et de la protéine C4 sont associées à plusieurs maladies auto-immunes. Ceux-ci incluent:

  • Lupus – des études ont montré que le lupus était l'une des maladies auto-immunes les plus associées au déficit en C4, une étude rapportant une fréquence de 75% (20)
  • Polyarthrite rhumatoïde (PR) – associée à un déficit en C4b (21)
  • Diabète de type 1 (diabète juvénile) – associé à des taux de C4 plus bas ainsi qu'à un nombre de copies de RCCX faible (1)
  • Maladie coeliaque, associée à des allèles nuls de C4a et C4b (22)
  • Dermatomyosite juvénile – associée à un déficit en C4a (23)
  • Maladie de la sépulture – associée au génotype C4a C4b connu sous le nom de A2B2 (24)
  • Maladie de Behcet – associée à des taux de C4 plus élevés et à une augmentation du nombre de copies de C4a (25)
  • Maladie de Crohn – associée à de faibles variations longues en C4 et à des variations brèves supérieures en C4. Chez Crohn, des nombres plus élevés de copies sont associés à des concentrations plus élevées de protéines C4 (26)
  • Myasthénie grave – associé à des niveaux inférieurs de C4 et C3 (43)

Discussion:

  • La protéine C4 fait partie intégrante du système immunitaire du complément
  • En tant que participant aux cascades du complément, C4 fait partie intégrante de la formation ultérieure des compléments: C3, C3b, C5, C6, C7, C8, C9 (31)
  • Une carence en C4 altérera les mécanismes de lyse cellulaire et d'attaque membranaire des systèmes innés du complément et accroîtra par conséquent la vulnérabilité aux agressions pathogènes et toxiques
  • Les peptides dérivés de C4b se sont révélés capables d'inhiber les cytokines TH1 et il a été proposé que C4 fonctionne pour éliminer les complexes immuns et éliminer les cellules apoptotiques (17).
  • Deux études ont à présent permis de déterminer que le complément C4 avait une influence significative sur les cellules T-régulatrices (TREG) ainsi que sur les concentrations de TGFß (16, 17). Les cellules T régulatrices sont une partie essentielle du système immunitaire, qui régulent négativement les états hyperinflammatoires, conduisant à une tolérance de soi. Le TGFß est essentiel à la différenciation des TREG et constitue une cytokine anti-inflammatoire importante.

Histoire familiale de l'autisme ou spectre autistique – Complément C4 et élagage synaptique

L'association entre les antécédents familiaux d'autisme et les maladies auto-immunes est établie. Un lien significatif est le gène C4b. Deux études distinctes ont révélé des relations similaires entre les allèles nuls C4b et l'autisme: l'étude égyptienne a identifié une fréquence de 37% et l'étude Utah / Oregon a identifié une fréquence de 42% (3,4). Parmi les patients égyptiens autistes qui ont présenté des allèles nuls du gène C4b, 40% des patients avaient des membres de leur famille qui avaient une maladie auto-immune, contre 10% des témoins (3). Par conséquent, les personnes dont les membres de la famille atteints d'autisme ont été diagnostiqués devraient être considérées comme des candidats au génotypage de RCCX, et cliniquement devraient être considérées comme des phénotypes possibles de RCCX.

Discussion:

  • La protéine C4 est composée de deux isoformes, C4a et C4b, respectivement.
  • Le C4 s'est avéré être la protéine la plus répandue dans le cerveau humain qui supporte la connexion entre neurones (2).
  • On sait que des mécanismes d'élagage aberrants se produisent dans l'autisme, et l'autisme présente un excès de synapses cérébrales (5).
  • Des allèles nuls de C4b ont été observés en association étroite avec l'autisme, avec deux études distinctes identifiant des porteurs entre 37 et 42% des enfants autistes (3, 4). Dans l'étude de 2005, plus de 50% des enfants autistes porteurs d'allèles nuls C4b présentaient des duplications du gène C4a (4).
  • Le génotype C4B * Q0, défini comme comportant une copie ou aucune copie du gène C4b, est associé à une fonction d'axe HPA hyperréactive (9). Cela serait dû à la relation intrinsèque entre C4 et CYP21a2.

Histoire familiale de la schizophrénie – C4, TGFß, élagage synaptique et TNXB

La taille excessive dans le cerveau est une caractéristique de la schizophrénie, liée aux mécanismes liés au C4. Une étude significative menée en 2016 a identifié les associations génétiques les plus fortes de schizophrénie liées à la région HLA, provenant en partie de variations alléliques du gène C4 situé dans la région RCCX. Celles-ci ont tendance à produire une plus grande expression de C4a dans le cerveau (6).

TNXB (ténascine-X), une glycoprotéine abondamment présente dans la MEC, et une partie de la région de RCCX s'est révélée être associée à la schizophrénie dans une étude menée en 2017 (7). Une étude de 2004 a montré que les allèles TNXB étaient associés à la schizophrénie, y compris à rs1009382, sans que le mécanisme de l’implication n’ait été élucidé (8). Un lien probable entre TNXB et la schizophrénie est probablement lié au fait que TNXB régule l'activation et la fonction de TGFß. TGFß intervient dans le raffinement neuronal et les mécanismes d'élagage synaptique à médiation par la microglie, par modulation des protéines C3 et C1q du complément (19). Dans une mutation TNXB ou un «événement négatif», l'activation de TGFß serait altérée. Cela affecte directement la fonction de raffinement et de taille des neurones via les compléments C1q et C3.

Le gène CREB voisin, situé près de TNXB, mérite d’être explorée dans les domaines de la schizophrénie et de TNXB. CREB est un facteur de transcription sensible à l'AMPc, qui contrôle la transcription de nombreux gènes, notamment: le BDNF, la tyrosine hydroxylase, les gènes d'horloge biologique et les neuropeptides tels que la somatostatine et la CRH (32). CREB déficient est associé à la maladie d’Alzheimer. De manière significative, le gène CREB contient la régulation de la transcription du gène TNXB. Une seule étude sur l'association entre TNXB et la schizophrénie a mis en évidence une faible relation entre CREBL1 et la schizophrénie. Alors que les premiers résultats étaient faibles, les chercheurs ont noté que la perturbation de l'AMPc dans le cerveau conduisait à la neurodégénérescence (8).

CYP21a2 Haplogroupes: SOPK, CAH, hyperandrogénémie, dépérissement du sodium, variations du volume cérébral et limbique

Le gène CYP21a2 génère la 21-hydroxylase, essentielle à la formation du cortisol, hormone du stress surrénalien, et de l'aldostérone, un minéral-corticoïde. Des déficiences modérées à sévères du CYP21a2 entraînent une production insuffisante de cortisol et d'aldostérone. Classiquement, cela est représenté dans la maladie CAH, l'hyperplasie congénitale des surrénales. Dans la plupart des cas de CAH, le goulot d’étranglement du CYP21a2 conduit à une dérivation de la progestérone vers la voie des androgènes (des formes rares de CAH présentant des activités de type élevées de cortisol et d’axe HPA). Le CYP21a2 déficient est le plus souvent associé à:

  • CAH (hyperplasie congénitale des surrénales)
  • Hirsutisme
  • Hyperandrogénémie
  • SOPK et formation de kystes ovariens
  • Carence en sodium et gaspillage de sel

Discussion:

Une 21-hydroxylase insuffisante conduit à un shunt de progestérone vers la formation d'androstènedione, qui peut ensuite se convertir en d'autres hormones androgènes, y compris la testostérone. Chez les femmes, on postule ici que les phénotypes de RCCX sont prédisposés au SOPK, aux kystes ovariens, à l'hirsutisme et à l'hyperandrogénémie. Ces individus expriment souvent une hypermobilité articulaire et / ou une hyperélasticité cutanée, caractéristiques de l'implication avec le gène TNXB voisin. La tension artérielle peut avoir tendance à être basse, en partie à cause d'une insuffisance en électrolytes et de la fonte des sels causée par de faibles niveaux d'aldostérone.

CYP21a2: Diminution du volume de l'amygdale, troubles du traitement émotionnel et présentations «psychiatriques» diverses

Il est apparu dans la littérature scientifique que les enfants atteints d'hyperplasie congénitale de la surrénale (CAH) ont une diminution du volume de l'amygdale (10). Les adolescents avec CAH ont montré une plus grande activation de l'amygdale lors d'un exercice impliquant la présentation de visages négatifs à des sujets à étudier (11). La diminution du volume de l'amygdale et son activation accrue associée suggèrent une implication unique du cerveau limbique due à une insuffisance en glucocorticoïdes au cours du développement, parmi celles atteintes de CAH.

Il est postulé ici que d'autres haplotypes du CYP21a2 (mis à part ceux avec CAH) connaîtront des perturbations de traitement émotionnelles similaires. Un trait caractéristique de certains phénotypes de RCCX est d’avoir une nature empathique. Cela peut être dû en partie à des présentations phénotypiques uniques dans les organes limbiques tels que l'amygdale, ainsi qu'à la variabilité fonctionnelle du nerf vague apparent.

La relation entre les troubles psychiatriques chez les patients atteints de CAH (hyperplasie surrénalienne congénitale) est décrite depuis des décennies (12). Ce qui est dramatiquement sous-étudié, ce sont les relations entre les déficiences légères en 21-hydroxylase et les maladies psychiatriques. Les présentations «psychiatriques» courantes parmi les phénotypes présumés de RCCX incluent:

  • Troubles anxieux
  • Troubles de traitement sensoriels et émotionnels
  • Susceptibilité accrue au SSPT

Les implications pour l'implication du CYP21a2 dans un large éventail de maladies psychiatriques et neurochimiques sont basées sur les éléments suivants:

  • L'ARN du CYP21a2 a été détecté dans le cerveau et le système nerveux central (13). Son rôle ici n’est pas clairement défini, mais concerne probablement les voies des neurostéroïdes, telles que celles associées aux prégnanes (14).
  • Le cortisol a un effet direct sur le développement et le comportement du cerveau. Le cortisol aberrant dû aux variations du CYP21a2 aura une influence sur: le comportement, les réponses au stress, l'augmentation de la susceptibilité aux maladies psychiatriques induites par un traumatisme et inhibe les mécanismes de fonctionnement normaux de l'axe HPA.

TGFß, TNXB & VEGF: remodelage tissulaire, immunitaire, élagage synaptique, embryologique, différenciation des cellules souches, troubles de l'intestin, fonctions vasculaires et endothéliales

TGFß & TNXB

Les domaines apparentés au fibrinogène de TNXB régulent la biodisponibilité du TGFß (18). Toute activité génétique défavorable éventuelle affectant TNXB peut altérer la biodisponibilité du TGFß. Cela peut inclure: TNXB muté, «événements négatifs dominants» impliquant TNXB, mutations dans ou à proximité du domaine de type fibrinogène de TNXB, activités TNXB / TNXA chimériques, mutations ou délétions de CREB (qui contiennent les points de départ de la transcription de TNXB), TNXB non déployée ou d'autres événements TNXB anormaux et non définis. Les implications de la TGFß dérégulée due à TNXB ont de profondes implications sur:

  • Homéostasie immunologique – TGFß est omniprésent dans le système immunitaire. Il existe sous forme de cytokine avec des effets à la fois pro et anti-inflammatoires. Il s'agit de l'une des cytokines immunosuppressantes les plus importantes.
    • Une signalisation dérégulée du TGFß peut être étiologique dans les maladies auto-immunes, parmi les phénotypes présumés de RCCX
  • Développement embryologique – TGFß joue un rôle central dans le développement embryologique. Cela inclut le développement du cerveau. Des souris élevées pour être déficientes en récepteurs de TGFß de type 2 ont développé un cerveau moyen élargi (33).
    • On sait que les syndromes d'hypermobilité articulaire présentent une augmentation du volume de l'amygdale (34). Pour un sous-ensemble de phénotypes présumés de RCCX, cela peut être dû à une perte de signalisation du TGFß.
  • Élagage synaptique – TGFß est impliqué de manière centrale dans les mécanismes d'élagage synaptique. TGFß intervient dans le raffinement neuronal et les mécanismes d'élagage synaptique à médiation par la microglie, par modulation des protéines C3 et C1q du complément (19). Les mécanismes de taille aberrants sont étiologiques dans les maladies neurologiques telles que la schizophrénie, l’autisme, la SLA, le syndrome de Huntington.
  • Maladies intestinales inflammatoires – Des maladies intestinales inflammatoires telles que la colite ulcéreuse impliquent une signalisation aberrante du TGFß (37) et des polymorphismes nucléotidiques singuliers (TNP) de TNXB associés à une colite ulcéreuse (38). Le TGFß est central dans l'intestin et a été proposé comme cytokine régulatrice maîtresse du microbiote intestinal (39).
  • Pathogenèse de l'endométriose – Le taux de fréquence de l'endométriose est élevé dans le cadre de l'EDS (35). La signalisation par TGFß est au centre de la pathogenèse de l'endométriose (36).

TNXB & VEGF-B (facteur de croissance endothélial vasculaire B)

La protéine TNXB interagit avec le VEGF-B, ainsi que le récepteur VEGF-R1. (18). Contrairement à son homologue VEGF-A, le VEGF-B régule la croissance et la survie des vaisseaux sanguins pendant les états pathologiques. Le VEGF-B est essentiel à la survie des vaisseaux sanguins nouvellement formés, ainsi que des cellules musculaires lisses et des cellules souches vasculaires (42). On ignore comment cela se passe chez les phénotypes RCCX. Il convient de penser que lors d'insultes inflammatoires, telles que des éruptions auto-immunes, l'absence d'activation du VEGF-B pourrait entraîner des complications et des symptômes vasculaires. Cela peut impliquer une hypoperfusion de l'apport sanguin aux tissus périphériques, des symptômes de neuropathie et de brûlure, une décoloration des doigts et des orteils et des symptômes d'hypoxie ou de pseudohypoxie.

Essais futurs pour les génotypes RCCX et questions supplémentaires

Cette section propose une liste de tests de génotypes présumés de RCCX afin d'établir une implication entre RCCX et une dérégulation associée de la physiologie.

Du point de vue de la recherche, étudier la relation entre les biomarqueurs peut s'avérer plus utile que d'étudier les marqueurs individuels eux-mêmes. En raison de la nature chevauchante des gènes RCCX, les relations de biomarqueurs peuvent être utiles pour établir les différences entre les groupes phénotypiques de RCCX.

  • Complément total C4 – De faibles taux sanguins de C4 sont associés à certaines maladies auto-immunes. De faibles niveaux de C4 sont associés à des génotypes long / court en C4 et à un nombre réduit de copies du gène C4.
  • CD4+ CD25+ Regulatory T-cells (TREG’s) – Because C4 regulates TREG’s cell activities as well as TGFß, quantifying levels of TREGs could prove to be an essential tracking marker with respect to C4 activities and the activities of TGFß-1.
  • TGFß-1 – The difficulty with interpreting TGFß-1 levels is that the suspected issue is more related to qualitative versus quantitative problems. Because TNXB regulates TGFß maturation and differentiation, the quantitative levels of TGFß-1 may not reflect the problem occurring. Instead, studying the 3-way relationship between TREG’s, TGFß-1 and C4 may prove to be more fruitful.
  • Tenascin protein levels – The utility of tenascin protein levels is not well understood. However, establishing baseline levels of TNXB could prepare deeper investigations into relationships with TGFß-1, and the downstream effects of loss of TGFß signaling (such as autoimmunity and bowel disorders). Additionally, it is worth considering how a loss of TNXB function may be related to other tenascins, such as TNXC.
  • VEGF-B – The TNXB protein is known to interact with VEGF-B. Investigating the relationship is useful especially as it relates to vascular and endothelial-related complications.
  • C4b-Derived Peptides – Peptides derived from C4b have shown to have TH1 immunomodulatory functions. Exploring the derivatives of the C4 protein isoforms is something that mass spectrometry and metabolomics profiling may be useful for. C4b and C4a peptides (their presence or absence) may be an important future area of research for neurological and inflammatory diseases.
  • Related Complement Proteins – How does low RCCX copy number or various C4 short/long genotypes affect related complement genes such as: Factor B, C3, C2? How does the genomic “hostspot” created by the RCCX CNV affect nearby genes? How does the HERV-K retrovirus (within C4) and retrotransposon (within STK19/RP1) affect nearby genes? These important questions may lead to answers related to how CNV’s affect multiple genes and pathways.
  • Cortisol – In most cases of CYP21a2 mutations that cause CAH, cortisol levels are low. There have been few cases of CAH with elevated cortisol reported in literature (40). Future testing should look at cortisol in blood and urine in relationship to C4 protein levels, as well as C4 genotype (short/long and C4 copy numbers), because of the fact that intron 35 of the C4b gene controls CYP21a2 transcription. Over 150 CYP21a2 haplogroups have been identified (40, 41). This great diversity suggests a wide range of genomic influence on cortisol expression.

Interested in our Health Consulting services?
We can help you with your complex health condition.

Are you a Health Practitioner? En savoir plus sur notre programme de formation clinique et nos outils pour les professionnels de la santé

Source

Tags: